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温室气体（如二氧化碳、甲烷等）的大量排放给环境带来了极大的威胁，因此温室气体的减排以及转化等相关方面的研究也逐渐成为科学家关注的重点。秉承可持续发展的理念，将温室气体用于生成高附加值的化学原料，是其中很受关注的策略之一。近年来，将CO2或CH4作为有机合成碳源的研究备受关注，但对全球变暖的另外一个主要贡献者——N2O，相关研究却较少。据政府报告和科学证据表明，N2O的升温潜能要比CO2高300倍以上，并且它在大气中的分解半衰期超过100年，同时还会损耗臭氧层。另一方面，N2O具有易于获得、无毒以及去除O仅释放N2等方面的优点，因此科学家将其作为绿色氧化剂来提供O原子。然而，N2O是一种惰性气体，需要在高温（140-350 ?°C）、高压（50-200?bar）下进行活化，导致N2O作为有机氧化剂的应用十分有限，仅有的几个例子都依赖于传统的金属-氧化反应（图1a）。上世纪八十年代，Vaughan等人的一项开创性研究表明N2O 中的O原子可插入配合物1的Hf-Ph 键（J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5538–5539），并通过N2的释放形成所需的Hf-O-Ph（2），但是O原子插入也会出现区域选择性问题，即插入氢化物配体上形成Hf-O-H 配合物（3）。

图1. N2O作为绿色氧化剂在苯酚衍生物合成的研究。图片来源：Nature

近日，德国马克斯?普朗克煤炭研究所的Josep Cornella教授（点击查看介绍）课题组利用有机金属Ni配合物活化N2O的策略，在温和条件下成功地将一系列芳基卤化物高选择性地转化为高价值的酚类化合物（图1c）。需要指出的是，该反应中C(sp2)-O的键形成是通过有机金属介导的Baeyer-Villiger (OMBV) 型反应进行的，即N2O与金属中心配位并且亲电O原子插入M-C键形成M-O-C键，同时释放出N2（图1b，右）；而传统的过渡金属催化芳基卤化物合成酚类则是通过还原消除形成C(sp2)-O键（图1b，左），并且往往需要在碱条件下进行，因此存在一定的局限性。相关成果发表于Nature 上。

图2. 初步发现、配体优化和潜在中间体。图片来源：Nature

基于前人和该小组的研究成果，作者合成了氧化加成产物4，并对4与 N2O 的反应性进行了研究。结果表明，当在DMA和氩气气氛下进行反应时，4会分解生成自偶联产物5以及痕量的脱卤产物6（图2a，路径a），并且反应中添加Zn等还原剂会加速4的分解（图2a，路径b）。而将氩气换为N2O时，4的分解仍然存在但速率缓慢，若用酸处理，可观察到15%的酚类化合物7生成（图2a，路径c）。最值得注意的是，向反应中加入还原剂可进一步提高收率，特别是添加Zn和NaI的组合时能以73%的收率获得7（图2a，路径d）。对配体的进一步筛选发现联吡啶2-位取代的三齿氮化配体对催化活性至关重要，如三联吡啶（L18）和 6-吡唑基-2,2'-联吡啶（L50）效果最好；当N 原子被C-H 或 S 取代后会抑制催化活性（L48 和 L61）；吡唑N 原子旁边的空间位阻也可抑制配体的催化活性（L55和L58）；吡唑上带有缺电子基团也会显著降低反应性（L57，图2b）。最后，为了进一步证实Ni(I)-C(sp2)物种的参与，作者还制备了三联吡啶-Ni(II)衍生物（11）和(tBu-terpy)Ni(I)-I（13），并将其置于不同的条件下进行反应，结果表明Ni(II)物种被还原为Ni(I)和体系中碘盐的存在对C(sp2)-O键的形成很重要。

图3. 底物拓展。图片来源：Nature

在最优的反应条件下，作者对芳基卤化物的底物范围进行了探索（图3）。不同基团例如对位（9、15-16）或间位卤素原子（17-19）、CF3（7）、酮羰基（20）、酯基（21和24）、氰基（22-23）、烷基（25）、芳基（26）、甲氧基（27）、硫甲基（28）、OTIPS（33）、二乙基膦酸酯（34））取代的芳基碘代物甚至杂芳基碘化物例如吲哚（35）、喹啉（36）、咔唑（37）、二苯并噻吩（38）均能兼容该反应，以中等至良好的收率获得相应的酚类化合物。此外，含有苄基C-H键的芴衍生物（29）、邻位阻碍反应性的茚满酮（31）和1-氯-2-碘苯（30）衍生物也能实现这一转化，尽管收率有所降低。最值得注意的是，1-甲氧基-2-碘苯（32）的收率明显高于（30），这可能是由于邻位 OMe 和 Ni 中心产生了有益的螯合作用。另一方面，三级胺取代的底物形成C-O键后易快速氧化，因此可进一步原位官能团化获得特戊酰基衍生物（39），而具有生物活性的氯贝特衍生物（40）和含有频那醇硼酸酯的底物（41）则得到相应的酚类产物。需要指出的是，底物（28）的反应中还观察到7%的亚砜以及低产率的芴醇（29），这些结果表明氧插入步骤与OMBV-类型反应中的oxo/oxyl-途径相一致。此外，7、9、18、25和34的反应结束后还检测到N2的存在。最后，当使用氧标记的溶剂（[18O]DMF，25% 18O）进行反应时，产物9中没有观察到18O；而使用N15N18O（45% 18O）进行反应时，则在产物9中观察到22% 18O，进一步证明了产物中的O来源于N2O。

图4. 底物研究及应用。图片来源：Nature

其次，廉价易得的芳基溴化物同样可以发生该反应，只不过仅限于带有吸电子基团的底物才可发生C(sp2)-Br 键的裂解。如图4a所示，不同基团例如CF3 （7）、Ac（20）、CO2Me（21）、CN（22）取代的溴苯、药用相关的苯酞（42）、共轭体系（如萘甲酸酯（43）和肉桂酸酯（44））以及芳基甲基砜（45）溴化物均能实现这一转化，以中等至较好的收率得到相应的酚类。此外，该方法还可以用于含有敏感官能团的复杂芳基卤化物的后期修饰（图4b），例如恩格列净的衍生物（46）、天然产物丁香酚的衍生物（47）、含有饱和N-杂环的底物（如哌嗪酮（48）、氮杂环丁烷（49）、吡咯烷酮（阿尼西坦中间体，50）和去甲托品酮衍生物（51））、胆固醇吸收抑制剂依折麦布衍生物（53）以及帕罗西汀衍生物（54）均具有良好的兼容性，特别是产物47还能以 5?mmol规模进行合成，而且收率仅略有降低（66%）。最后，作者还将温室气体N2O和CO2用于有机合成中，并成功地合成了肌肉松弛剂美他沙酮（59，图4c），其中66%的氧原子源自废气原料。值得一提的是，该方法对于抗乳腺癌和胰腺癌的候选药物巴多昔芬（68）的合成同样有效，即从三种不同的母体卤代物出发，以良好的收率获得三种酚类中间体（64-66），其中（65）和（66）经Fischer吲哚合成法得到吲哚中间体（67），后者与（64）进行反应便可合成巴多昔芬（68），并且68中的所有O原子均来源于N2O。

总结

Josep Cornella教授课题组利用有机金属Ni配合物活化惰性N2O分子，在温和条件下成功地将芳基卤化物高选择性地转化为相应的高价值酚类化合物。该方法不仅条件温和、官能团耐受性好、选择性高，而且对药物分子和复杂分子的后期修饰同样具有很好的效果，从而为酚类化合物的合成技术提供了一种新策略。

Catalytic synthesis of phenols with nitrous oxide

Franck Le Vaillant, Ana Mateos Calbet, Silvia González-Pelayo, Edward J. Reijerse, Shengyang Ni, Julia Busch, Josep Cornella

Nature, 2022, 604, 677–683, DOI: 10.1038/s41586-022-04516-4

导师介绍

Josep Cornella

https://www.x-mol.com/university/faculty/166344

（本文由吡哆醛供稿）

............试读结束............

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ac是什么基团的缩写（有机化学ac是什么基团）

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